Už v období autonómie sa do novej pozície dostávala i problematika židovského obyvateľstva. Postupne sa roztáčala protižidovská propaganda, pričom predmetom najväčšej kritiky sa stála silná pozícia Židov v hospodárskom živote. Po vzniku Slovenského štátu dostalo tzv. riešenie židovskej otázky zákonný rámec a židovské obyvateľstvo postupne stratilo základné ľudské, občianske a majetkové práva. Protižidovská legislatíva vyvrcholila 9. septembra 1941 prijatím tzv. židovského kódexu, ktorý dovtedajšie opatrenia sumarizoval a prehlboval.
Najťažším zločinom, za ktorý niesli zodpovednosť orgány SR (hlavne predseda vlády V. Tuka a minister vnútra A. Mach), sa stali deportácie. V období od 25. marca do 20. októbra 1942 bolo do nacistických vyhladzovacích táborov vyvezených takmer 58 000 slovenských Židov, z ktorých prežilo len niekoľko sto osôb. Za každého deportovaného navyše SR zaplatila 500 ríšskych mariek (RM). Snaha Nemecka o obnovenie deportácií na jar roku 1943 už nebola úspešná. Nová vlna transportov tak začala až po okupácii Slovenska nacistickým Nemeckom. V jedenástich transportoch od 30. septembra 1944 do marca 1945 vyviezli nacisti okolo 13 500 Židov, približne 1000 ich bolo zavraždených priamo na území Slovenska. Najmä vďaka obetavej pomoci civilného obyvateľstva prežilo zimu 1944/45 okolo 10 000 slovenských Židov.
